Le film propose une sorte d'interlude entre les deux opus du jeu et reste centré sur le personnage principal d'Isaac Clarke, un ingénieur, chargé de pénétrer à l'intérieur du bâtiment USG Ishimura pour y réparer le système de communication défaillant. Clarke et son équipe ne tardent pas à découvrir que ce vaisseau est vide et infecté par un mystérieux virus, qui a la capacité de réanimer le corps des morts en les transformant en monstres : les Nécromorphes. Il va également partir à la recherche de sa femme Nicole, disparue...
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